布洛芬火了，它的元素杂质研究怎么做？
发布时间：2023-03-07 17:33 浏览次数：263
近日，“网红神药”布洛芬获NMPA批准增产，有望大幅缓解此前一“芬”难求的紧张供应局面。
疫情以来，擅长解热镇痛的布洛芬销量一再攀升，部分地区甚至出现缺货潮。如何保障药品的安全稳定供应，成为摆在中国医药产业面前的一个挑战。
▲ 一”芬“难求有望缓解
在布洛芬原料药和各类制剂的研究中，元素杂质研究是不可或缺的一环。微谱生物医药技术服务元素杂质分析平台拥有丰富的项目经验和专业的技术团队，本文将以布洛芬缓释胶囊为例，为您带来药物杂质方法学研究经验与案例分析。欢迎文末留言互动讨论！
药品中的元素杂质有多种来源，总的来说主要包括：
针对近期家喻户晓的布洛芬缓释胶囊来说，其杂质的引入也可能是多方面的：胶囊由外部胶囊壳和内部成分药物组成，在进行元素杂质研究时需要将这两部分一并考虑。
市售的胶囊大多采用锡制纸或塑料瓶包装，这些包材在投入使用时是通过质量验收的。但是由于运输条件、储存环境等外界因素的影响，包材中的一些杂质元素也会附着在胶囊壳的表面。
▲ 图源：市售胶囊大多采用锡制纸或塑料瓶包装
除个别药品外，元素杂质的存在不能为患者提供任何治疗作用，所以它们在药品中的含量需要被控制在可接受的限度范围内。有时元素杂质在低于毒性阈值的情况下依然可能会影响药品的其他质量属性，如对原料药降解有催化作用等，在这种情况下就需要保证将元素杂质控制在一个更低的水平。
验证指标
方法学研究主要参考《中国药典》9101章节、ICH Q2、USP<232>和<233>等展开，典型的研究项目包括专属性、线性、定量限、准确度、精密度（重复性、中间精密度）以及溶液稳定性。
▲ 图源：药典2020版9101章节
元素半定量全扫
目前，微谱生物医药实验室元素分析平台可对66种元素进行半定量全扫分析。全扫测试结果将对ICH Q3D中关注的四类共24种元素进行初步评估，筛选出可能超限值或控制阈值的元素。
| 表1：元素半定量全扫目标物对比表 | |
| ICH Q3D要求目标物 | 微谱生物医药实验室可实现目标物 |
| Cd、Pb、As、Hg、Co、V、Ni、Tl、Au、Pd、Ir、Os、Rh、Ru、Se、Ag、Pt、Li、Sb、Ba、Mo、Cu、Sn、Cr | Li、Be、B、Mg、Al、Si、Ca、Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Ga、Ge、As、Se、Rb、Sr、Y、Zr、Nb、Mo、Ru、Rh、Pd、Ag、Cd、In、Sn、Sb、Te、Cs、Ba、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Hf、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Hg、Tl、Pb、Bi、Th、U |
目标物元素确认
根据半定量分析后的元素含量，结合ICHQ3D的要求判断所需研究的目标元素，通常需要研究ICHQ3D中1类和2A类的7种元素，同时将客户特殊关注的元素一并纳入研究。
▲ 图源：GUIDELINE F0R ELEMENTAL IMPURITIES Q3D(R2)
样品消解
消解处理的目的是破坏样品基质中的有机物，溶解悬浮性固体，将各种价态的待测元素氧化成单一高价态或转变成易于分离的无机化合物，使其满足ICP-MS的分析条件。
对于布洛芬缓释胶囊，实验室常用的消解处理方式如下：
称取适量的样品于石墨解管中，加入一定比例的硝酸-氢氟酸消解液，于设定温度的石墨消解仪上敞口消解至黄豆粒大小。取出，再加入一定比例的硝酸-双氧水消解液，于设定温度的石墨消解仪上旋盖（不密封）消解，至样品澄清。
仪器参数
仪器参数会根据仪器厂商、型号的不同而有所差异。具体来说，都是以每日仪器调谐的最佳参数为基础，在排除基体效应和其他干扰之后，确认元素的质量数、积分时间、内标元素等参数。
常见的7种元素仪器方法参数详见下表
表2：7种常见元素的仪器方法参数
| 元素符号 | 质量数 | 停留时间 | 模式 |
| V | 51 | 50ms | KED |
| Co | 59 | 10ms | KED |
| Ni | 60 | 10ms | KED |
| Ge（内标） | 72 | 10ms | KED |
| As | 75 | 50ms | KED |
| Te（内标） | 128 | 10ms | KED |
| Y（内标） | 89 | 10ms | KED |
| Cd | 111 | 50ms | KED |
| Hg | 202 | 50ms | KED |
| Pb | 208 | 50ms | KED |
| Bi（内标） | 209 | 10ms | KED |
| 读数次数 | 3次 |
微谱生物医药元素分析实验室对布洛芬缓释胶囊中7种元素（V、Co、Ni、As、Cd、Hg和Pb）的方法验证结果详见下表。经验证，该方法专属性强，灵敏度高，准确度高和溶液稳定性强，系统适用性满足要求，验证方法适用于布洛芬缓释胶囊中该7种元素杂质的测定。
表3：布洛芬缓释胶囊元素分析方法验证结果
| 验证指标 | 案例结果（布洛芬缓释胶囊） |
| 线性 | 相关系数在0.9998~0.9999之间 |
| 专属性 | RB＜1/3仪器定量限；回收率范围为92%~106%；RSD范围为1%~7% |
| 定量限 | 回收率范围为92%~106%；RSD范围为1%~7% |
| 准确度 | 回收率范围为92%~106%；RSD范围为0%~7% |
| 精密度（重复性） | RSD范围为0.4%~3% |
| 中间精密度 | RSD范围为1%~3% |
| 溶液稳定性 | RSD范围为1%~3% |
| 系统适用性 | 98%~104% |
7种元素线性结果如下图
▲ 7种元素的线性结果图。 向右滑动，查看更多
从验证指标到元素半定量全扫，从样品消解到仪器参数优化直至最终报告出具，微谱集团生物医药在布洛芬一类的胶囊药品的元素杂质方法学研究领域已经拥有了丰富的项目经验，并沉淀出成熟的体系化研究思路。未来，我们还将继续为更多客户产品的安全性与有效性保驾护航！
作为V·E&L微谱可提取物与浸出物研究平台的重要组成部分，我们的元素分析实验室拥有经验丰富的专家团队和体系化的整合研发能力，可以为客户提供专业的一站式解决方案。依托大型精密仪器设备、先进的分析及解析技术，以及强大的数据库，我们持续助力医药伙伴降低研发风险、缩短研发周期、节约研发经费，推进产品市场化进程！
参考资料：
央视财经，官方批准了！药物清单公布！布洛芬产能每日增加
